Allgemeine Informationen
Von Willebrand'sche Krankheit und andere, seltene angeborene Blutgerinnungsstörungen
Alle die im Folgenden besprochenen angeborenen Blutgerinnungsstörungen haben gegenüber der Hämophilie einen generellen Unterschied: Die Vererbung erfolgt nicht auf einem Geschlechtschromosom (geschlechtsgebunden), sondern "autosomal", sodass Männer und Frauen gleichermassen betroffen sind. Dies bedeutet, dass neben Blutungsmanifestationen, wie sie beim Hämophilen vorkommen, neue, frauenspezifische Blutungssymptome dazukommen: Verstärkte Monatsblutungen, die hormonale Behandlungen und vielleicht sogar die Entferung der Gebärmutter nötig machen, sogenannte Follikelzystenblutungen im Eierstock, eventuell Schwierigkeiten bei Schwangerschaft und Geburt.
Die von Willebrand'sche Krankheit = von Willebrand-Jürgens Syndrom
Sie kommt zustande durch das Fehlen oder einen Mangel des von Willebrand-Faktors. Der von Willebrand-Faktor ist ein grosses Eiweissmolekül, lang, fädig, klebrig (grosser Zuckergehalt), kettenartig aufgebaut.
Funktionen des von Willebrand-Faktors:
- Er führt dazu, dass bei einer Verletzung der Blutgefässwand die Thrombozyten (= Blutplättchen) untereinander und mit der Blutgefässwand verkleben.
- Wichtiger Stabilisator für den Faktor VIII. Der von Willebrand-Faktor zirkuliert im Blut in Verbindung mit dem Faktor VIII, als Träger des Faktors VIII. Ohne von Willebrand-Faktor ist der Faktor VIII äusserst labil, wird sehr rasch abgebaut (Halbwertszeit von 1-2 Stunden anstatt normal 12 Stunden). Bei vermindertem oder gar fehlendem von Willebrand Faktorspiegel ist deshalb der Faktor VIII ebenfalls vermindert.
Vorkommen des von Willebrand-Faktors im Körper: Im Blutplasma frei zirkulierend, in der Blutgefässwand, im Thrombozyten. Das heisst: Exakt da, wo er gebraucht wird.
Labornachweis des von Willebrand-Faktors: Kann auf verschiedene Arten direkt und indirekt bestimmt werden. Ein ausgeprägter Mangel an von Willebrand-Faktor führt beim Patienten zu eier verlängerten Blutungszeit: Bestimmung durch standardisierten kleinen Schnitt; beim Abtupfen der entstandenen Blutung wird gemessen, wie lange es blutet.
Drei Unterformen der von Willebrand'schen Krankheit:
Schwere von Willebrand'sche Krankheit (Typ 3)
Fehlende Synthese des von Willebrand-Faktors
Vererbung: Auf beiden Chromosomen, die das Gen für die normale Bildung des von Willebrand-Faktors enthalten sollten, besteht eine Mutation, d.h. ein "falsches" von Willebrand-Gen (autosomal-rezessive Vererbung). Das heisst, dass beide Eltern diese Eigenschaft auf einem ihrer Chromosomen tragen, das andere aber normal ist. Die Eltern haben meistens keine Blutungsneigung. Es gibt aber auch solche, die eine - allerdings sehr viel weniger stark ausgeprägte - Blutungsneigung zeigen.
Art der Blutungen: Im Vordergrund sind Schleimhautblutungen wie Nasenbluten, Mundschleimhautblutungen, aber auch Magen- Darmblutungen. Wie bei der Hämophilie kommen aber auch - seltener - Hämatome und Gelenkblutungen vor. Frauen: Massiv verstärkte Monatsblutungen, die zu chronischer Blutarmut führen können; Eierstockblutungen (drandenken, wenn eine Frau mit von Willebrand'scher Krankheit plötzlich starke Bauchschmerzen hat).
Behandlung: Substitutionsbehandlung mit von Willebrand-Faktor-reichem Faktor VIII-Präparat (Haemate, Immunate). Fibrinolysehemmer (Cyklokapron) bei Schleimhautblutungen. Hormonbehandlung bei verstärkten Monatsblutungen und Eierstockblutungen.
Von Willebrand'sche Krankheit Typ 2
Im Unterschied zum Typ 3 ist hier der von Willebrand-Faktor vorhanden, aber es wird ein "falsches" von Willebrand-Faktor Molekül synthetisiert. Die für die normale Funktion notwendigen Anteile fehlen (qualitativer Defekt).
Vererbung: "Falsches" Gen nur auf einem Chromosom; das andere kann aber nicht kompensieren (autosomal-dominant). Das heisst, dass ein Elternteil ebenfalls betroffen ist, wenn es sich nicht um eine Neumutation handelt.
Blutungsmanifestationen: Aehnlich wie bei Typ 3, milder
Behandlung: Substitutionsbehandlung, Fibrinolysehemmer
Von Willebrand'sche Krankheit Typ 1 (mild, mittelschwer, ausgeprägt)
Zuwenig, aber "richtiges" von Willebrand-Molekül synthetisiert (quantitativer Defekt).
Vererbung: Autosomal dominant
Die milde von Willebrand'sche Krankheit Typ 1 ist die häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung überhaupt (kommt bei ca. 1% aller Menschen vor). Sie äussert sich im Alltag kaum, vielleicht bei Frauen durch verstärkte Monatsblutungen. Sie kann aber im Fall von Operationen, Zahnziehen usw. zu heftigen Blutungskomplikationen führen, weshalb die Kenntnis der Diagnose für den Betroffenen wichtig ist.
Während der Schwangerschaft erfolgt beim Typ 1-Willebrand ein Anstieg des von Willebrand-Faktors, sodass für die Geburt keine Blutungskomplikationen zu erwarten sind (im Unterschied zu Typ 2 und 3).
Behandlung: Typ 1 mit von Willebrand-Faktor > 10%: DDAVP (Desmopressin, Octostim); übrige: Substitution.
Fibrinolysehemmer bei Schleimhautblutungen
Achtung: Genau wie bei der Hämophilie ist es auch bei der von Willebrand'schen Krankheit und bei den weiter unten besprochenen Blutgerinnungsstörungen wichtig, dass keine Medikamente eingenommen werden, die die Blutgerinnung zusätzlich stören (Aspirin, Antirheumatica wie Ponstan, Voltaren, Brufen usw.)! Siehe gelbe Liste.
Weitere, seltene angeborenen Blutgerinnungsstörungen
In der Schweiz gibt es ungefähr je 12 Träger einer Afibrinogenämie und eines Faktor XIII-Mangels und 3 Patienten mit schwerem Faktor VII-Mangel. Diese drei Blutgerinnungsstörungen haben zwei Gemeinsamkeiten:
Für eine Dauersubstitution eignet sich die Afibrinogenämie und der Faktor XIII-Mangel insofern gut, als diese Gerinnungsfaktoren eine lange Halbwertszeit haben, und somit nur relativ selten verabreicht werden müssen: Fibrinogen alle 2-3 Wochen, Faktor XIII alle 4-5 Wochen. Faktor VII hat, so wie wir ihn im Labor bestimmen können, eine sehr kurze Halbwertszeit von nur 3 1/2 bis 4 Stunden. Trotzdem erweist sich eine Dauersubstitution mit 2-3 Injektionen pro Woche als wirksam.
Afibrinogenämie = fehlende Bildung von funktionstüchtigem Fibrinogen
Es gibt wahrscheinlich verschiedene Arten der Vererbung, da im Unterschied zur Hämophilie und zu den bisher besprochenen Blutgerinnungsstörungen mehr als ein Gen zur korrekten Fibrinogensynthese beitragen muss.
Blutungsneigung: Weniger schwer als bei schwerer u. mittelschwerer Hämophilie V.a. Muskelblutungen, auch Schleimhaut (Monatsblutung verstärkt bis normal; häufig Aborte in den ersten vier Schwangerschaftsmonaten). In der Literatur wird berichtet über spontane Milzrupturen. Die Wundheilung soll verzögert sein, was auch eine eigene Beobachtung bestätigt.
Behandlung: Dauersubstitution mit Fibrinogenkonzentrat (Haemocomplettan Behring, Fibrinogen Immuno).
Vorsicht: Bei Patienten mit Afibrinogenämie, die z.B. anlässlich einer Operation oder nach einer Verletzung engmaschig substituiert werden müssen und bettlägerig sind, kann es im Verlaufe der Substitutionstherapie zu Thrombosen oder Embolien kommen, auch wenn die Fibrinogenspiegel nicht besonders hoch sind. Die Patienten müssen in diesen Situationen sehr gut kontrolliert ud dürfen nie übersubstituiert werden.
Faktor XIII-Mangel
Faktor XIII = Fibrin-stabilisierender Faktor)
Diagnostik: Ein Faktor XIII-Mangel wird nicht erfasst durch die üblichen Routinetests der Blutgerinnung (Quick, aPTT); es muss ein zusätzlicher Spezialtest angewandt werden. Eine weitere Schwierigkeit ergibt sich daraus, dass der anzuwendende Spezialtest tage- bis wochenlang nach Blut- und Plasmatransfusionen nicht angibt. Dies kommt daher, dass anscheinend für eine normale Blutgerinnung nur sehr geringe Mengen Faktor XIII nötig sind. Die Untersuchung muss also in genügendem Abstand von diesen Transfusionen stattfinden.
Vererbung: Autosomal-rezessiv (auf beiden Chromosomen "falsches" Gen); einfache Genträger (heterozygote) haben keine Blutungsneigung.
Blutungsneigung: Deutlich weniger schwer als bei schwerer u. mittelschwerer Hämophilie. Trotzdem empfielt sich wegen der v.a. in den beiden ersten Lebensjahren erhöhten Gefahr der Hirnblutung eine Dauersubstitution mit Fibrogammin Behring. Meistens genügt eine monatliche Injektion.
Schwerer Faktor VII-Mangel mit nicht nachweisbarem Faktor VII
Vererbung: Autosomal-rezessiv (Gene auf beiden Chromosomen "falsch"). Die Eltern, die nur ein betroffenes Gen haben, haben keinerlei Blutungsneigung.
Merkwürdigerweise gibt es auch "labormässig" schwerste Faktor VII-Mängel, die keine Blutgerinnungsstörung verursachen. Die Ausprägung der Blutgerinnungsstörung ist wahrscheinlich verschieden je nach Mutationsstelle auf dem Gen.
Die Blutungsneigung bei den drei mir bekannten Patienten mit schwerem Faktor VII-Mangel ist mindestens gleich schwer wie bei einer schweren Hämophilie. Das Risiko einer Hirnblutung bei der Geburt und in den ersten Lebensjahren ist sehr hoch, sodass unbedingt eine Dauersubstitution erfolgen muss (mit Faktor VII-Konzentrat Immuno).
Neben den hier erwähnten Blutgerinnungsstörungen können noch andere Gerinnungsfaktoren fehlen:
Beim Faktor XI-Mangel ist nach wie vor unklar, ob dieser Mangel allein zu einer Blutgerinnungsstörung führt. Vergesellschaftet mit anderen, auch milden Störungen resultiert eine deutliche Blutungsneigung. Diese Blutgerinnungsstörungen kommt hauptsächlich bei deutschstämmigen Juden vor.
Der Faktor XII-Mangel hingegen führt nie zu einer Blutungsneigung.
Verschiedenste angeborene Störungen der Thrombozytenfunktion führen ebenfalls zu Blutungsneigungen. Dabei gibt es verschiedene seltene schwere Störungen (z.B. Thrombasthenie Glanzmann). Milde Störungen sind sehr häufig, so häufig, dass sie auch beim Hämophilen neben seiner Hämophilie vorkommen, und dann die Blutungsneigung noch verstärken können. Diese "Nebendiagnose" zu kennen ist deshalb wichtig, weil besonders bei grossen Operationen dann entweder einem bestimmten Faktor VIII-Präparat der Vorzug gegeben wird, oder eine zusätzliche blutstillende Behandlung mit DDAVP erfolgen kann.
Text: Dr. med. Esther Meili
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